惰淋不“惰”（一）

发布时间：2021.09.28

惰淋不“惰”（一）

导读：，

部分惰性淋巴瘤患者诊断数年之后，会发生组织学转化（HT），转化后的患者在临床表现、致病机理、治疗方式上与处于慢性期的惰性淋巴瘤和原发的侵袭性淋巴瘤都存在较大的差异。本专题将围绕常见的惰淋转化类型（CLL/SLL、FL、LPL、MZL），介绍其临床表现、致病机理（尤其是分子机制），为临床诊疗惰淋RS提供帮助。

惰性淋巴瘤的临床特点

非霍奇金淋巴瘤（NHL）除了按照淋巴细胞的类型可分为B,T和NK细胞淋巴瘤外，还可以根据侵袭程度的大小分为惰性淋巴瘤（indolent lymphoma），、侵袭性淋巴瘤（aggressive lymphoma），和高度侵袭性淋巴瘤（highly aggressive lymphoma）三类。典型的惰性淋巴瘤（简称惰淋）主要包括：滤泡细胞淋巴瘤（FL），慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤（CLL/SLL），边缘区淋巴瘤（MZL），淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）等。惰淋家族中的疾病虽然致病机理不同，但是疾病特征相似，都具有1）疾病的自然病程较长（患者可在未经治疗下存活多年）；2）细胞经历缓慢的积累；3）大多数经化疗无法治愈的特点。

惰性淋巴瘤的组织学转化

惰淋无法治愈的一种结局就是发生组织学转化（Histologic transformation (HT)），HT指低级别（low-grade）淋巴瘤（通常为惰性淋巴瘤）进展为高级别（high-grade）淋巴瘤（通常为DLBCL）的过程，这一现象充分体现了淋巴瘤的时间异质性。

在过去10年里，淋巴HT的发生率高达30%，这一比例甚至超过了10年前新诊断的惰淋患者的数量。文献中可获得的大部分数据来自于滤泡性淋巴瘤(FL)和小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病(SLL/CLL)的转化研究，除此之外，在其他类型的淋巴瘤中（如淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)或边缘区淋巴瘤(MZL)等）也有HT的报道。

发生HT的患者通常预后不佳，中位生存时间(OS)约为1年。在这个新兴的新疗法的时代，人们可以希望提高存活率。但是目前还没有随机试验来指导转化淋巴瘤的治疗，治疗建议主要基于观察性研究或非随机单臂临床试验。因此，加深对于惰淋HT的了解显得尤为重要。

Richter’s syndrome的发现

组织学转化在CLL上的出现始于1928年莫里斯·里克特（Maurice Nathaniel Richter）报道的病例。他描述了对一名46岁男子尸检时的发现，该男子生前左侧颈部有一处无触痛但逐步增大的肿物。实验室检查发现死者淋巴细胞增生，外周血涂片中白细胞减少。淋巴结和肝脏的显微镜检查显示两个组织学病变，即白血病细胞和肿瘤细胞。白血病细胞被描述为小淋巴样细胞，肿瘤细胞被描述为大淋巴瘤细胞。骨髓以小的肿瘤淋巴细胞为主，回肠病灶以大的淋巴瘤细胞为主。死者同时表现出两种不同组织学级别的病变，这就是CLL组织学转化最早的报道，尽管那时还没有提出组织学转化的概念。

1964年，法国Lortholary等人在Richter的基础上对于这一病理过程进行了系统的研究。发现CLL在最初接受单独放疗，或放疗和激素治疗之后，最终都会发展成恶性淋巴瘤，如：所谓的网状细胞肉瘤(最可能是现在的弥漫性大细胞淋巴瘤)或何杰金氏病(何杰金淋巴瘤)等。Lortholary和他的同事详尽的描述了同时发生的CLL/SLL和组织学上高度恶性淋巴瘤的病例。并以Richter的名字定义了这类综合症（Richter’s syndrome），这个术语沿用至今，成为了研究惰性淋巴瘤组织学转化的基础。

图 1. Dr. Maurice Nathaniel Richter, 1897-1988（左）介绍Richter’s syndrome的论文（右）

DLBCL是CLL/SLL最常见的组织转换类型，且无论是否进行过治疗、在诊断后1.8-4年间均可发生。每年大约有0.5%的新诊断的CLL/SLL患者会转化为DLBCL，而经过治疗的患者中，转化比例上升至1%。在所有的CLL/SLL中，高达10.7%的患者最终发生转化。组织学转化在CLL/SLL患者的治疗中仍然是一个重大的挑战。转化发生时患者若未进行过化疗，则进行R-CHOP治疗预后较好；若在转化时患者已经历了一线或二线治疗，则推荐进行异基因造血干细胞移植。

图2.发生转化患者的治疗方案

CLL/SLL组织学转化的分子机制

导致CLL/SLL发生DLBCL HT的遗传学因素有很多，主要包含以下几种。1）IGVH未突变的CLL/SLL与RS相关，其中IGHV4-39/IGHD6-13/IGHJ5的转化风险最高，IGHV4-39更是独立的RS预测因子。2）端粒长度：端粒长度小于5000bp的5年RS风险显著高于大于5000bp（18.9% vs. 6.4%）。3）抗体表达：CD38，ZAP-70和CD49d的表达均与RS有关。4）细胞遗传学异常：del(11q22.3), del(17p13), del(15q21.3), del(9p21)和/或add(2p25.3)都与RS有关，BCL2、CD38和LRP4中的胚系多态性被报道具有更高的转化风险。

尽管RS-DLBCL和de novo DLBCL在形态学和免疫表型上存在重叠，但两种疾病在分子水平上存在显著差异，目前，关于RS-DLBCL提出了两种主要的转换模型。大多数RS-DLBCL遵循“线性”转换模型（linear model），通过该模型，被转换的克隆完全来自于“父代”CLL/SLL克隆。而少数病例遵循“分支”转换模型（Branched model），即由一个共同的前体细胞，一部分独立产生CLL，另一部分累积遗传病变后形成RS-DLBCL克隆。

RS中最常见分子生物学异常是17p缺失（约占40%），导致了TP53的失活；19p21/CDKN2A/B的双等位缺失出现在约30% RS中，且与“分支”转换模型有关。与RS发病机制相关的其他分子异常还包括：12三体、del(7q31.31-36.6)、del(8p)、del(14q23.2- q32.33)、染色体8、11、13和18的高水平扩增以及del(13 q14)的缺如。值得注意的是，在CLL/SLL中十分罕见的MYC重排（8q24）在HT中可能会被检测到，尤其在复杂核型中，MYC重排（8q24）被认为是疾病进展的继发事件。

一些参与细胞增殖、凋亡和周期调节的基因突变已被确认在HT中重复出现。常见的突变包括TP53（肿瘤抑制基因）、NOTCH1和MYC（增殖相关基因）、CDKN2A/B（细胞周期调控），上述突变占到RS-DLBCL常见异常的90%，此外，RS-DLBCL还出现大量信号通路激活，包括MAPK、Wnt、NF-kB、TGF-B等。与de novo DLBCL不同的是，RS-DLBCL缺少一些原发DLBCL常见的突变，包括CREBBP/EP300、B2M、PRDM1/BLIMP1、TNFAIP3/A20以及BCL2和BCL6易位。

CLL/SLL加速期（Accelerated Phase）与转化期（RS）

加速期是指CLL/SLL出现细胞增大和增殖加速的过程，临床上表现出更强的侵袭性，但细胞并不存在明显的DLBCL组织学特征。加速期中的患者可出现RS，也可以不出现RS（两者并无直接联系）。

CLL/SLL的其他组织学转化类型

浆母细胞淋巴瘤(PBL)是一种具有侵袭性的b细胞恶性肿瘤，绝大多数的PBL与免疫缺陷环境有关，然后有一小部分的PBL由CLL/SLL转化而来，大多数RS-PBL的患者为男性,年龄在52~77岁之间。RS-PBL肿瘤细胞常表达CD38、zap70、CD138、BLIMP1、IRF4 / MUM1、XBP1，而CD5、CD20、PAX5和IRF8通常不表达。RS-PBL呈现出出单克隆的IGH和MYC重排。诊断为RS-PBL的患者预后很差，生存期仅为3-6个月。

只有不到1%的CLL / SLL的患者会转化为霍奇金淋巴瘤(RS-HL)。RS-HL患者大多数为男性（30~88岁之间)，转化发生在诊断后的4-6年间。研究报道，采用嘌呤类似物（氟达拉滨和克拉屈滨）进行治疗的患者在出现RS-HL转化时预后较差，另外，免疫抑制治疗会增加RS-HL的风险。

pg电子娱乐官网游戏地址生物惰性淋巴瘤组织学转化相关检测项目

依据惰性淋巴瘤组织学转化的分子特征，pg电子娱乐官网游戏地址生物与国内三甲医院合作，联合开发慢性淋巴增殖性疾病（CLPD）突变基因筛查，检测不仅包含惰淋鉴别诊断、预后评估、靶向治疗的相关基因，还囊括了惰淋组织学转化的主要基因，在CLL/SLL中，设置了TP53、NOTCH1、BIRC3、SF3B1等重要的转化驱动基因，通过持续的监测，可及早提示组织学转化，为临床调整诊疗方案提供指导。

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